Dobrušské muzeum začalo vznikat ve dvacátých letech dvacátého století. Vzniklo z iniciativy místních spolků a organizací, především Klubu českých turistů, Sokola, Městské spořitelny a dalších. První kroky k jeho založení se datují rokem 1924. O rok později byl při místním Klubu českých turistů ustaven muzejní odbor. Výzva k obyvatelům města pomohla za dva roky nashromáždit na 200 sbírkových předmětů, mezi nimiž byly i unikáty, dodnes tvořící nejcennější exempláře muzejních sbírek. Vůdčí osobností, která stála u zrodu dobrušského muzea, byl poštmistr a starosta města Václav Malý.
    Pro shromážděné sbírky se našly výstavní prostory, a tak mohlo být dne 19. července 1931 slavnostně otevřeno Vlastivědné museum pro Dobrušsko a Opočensko. Prvním muzejním správcem se stal učitel, významný vlastivědný a kulturní pracovník, pozdější spisovatel Karel Michl. Ve třicátých letech se pro potřeby muzea podařilo získat dům čp. 53, který sloužil až do první poloviny osmdesátých let, kdy byl zbořen. Od roku 1984 sídlí muzeum v bývalém rabínském domě na Šubertově náměstí čp. 45.
    Po Karlu Michlovi vedli muzeum rovněž učitelé Josef Cvrček (1937 až 1964) a Antonín Štěpán (1964 až 1966). Po něm nastoupil první profesionální ředitel muzea PhDr. Ladislav Hladký. V letech 1972 až 1979 byla ředitelkou Marie Bišová, 1979 až 1985 Václav Verner a od roku 1986 dosud Mgr. Jiří Mach.
    Sbírkový fond muzea představuje dnes na 11.000 položek, dokumentujících vývoj města a spádového regionu. Jde zvláště o sbírky charakteru etnografického, historického a uměleckého. Je zde například soubor prvotin malíře Františka Kupky, unikátní dílo malíře a kronikáře Aloise Beera, reprezentativní archeologická sbírka, dokumentující nejstarší osídlení regionu, dřevěné plastiky, betlémy, řemeslnické nástroje a výrobky apod. Součástí muzejních sbírek je i bohatý archiv, obsahující především pozůstalosti a odkazy nejen místních a regionálních osobností, ale i např. Františka Vladislava Heka, ředitele Národního divadla Františka Adolfa Šuberta, nakladatele Jana Laichtera, spisovatele Karla Michla a dalších.
    Muzeum má tři stálé expozice. V rodném domku národního buditele Františka Vladislava Heka (věnovanou především této významné osobnosti českého národního obrození a prvnímu novočeskému satirikovi); expozice Malé dějiny města a Hrdelní právo města Dobrušky ve věži radnice; expozice Židé v dějinách Dobrušky v čp. 45, jejíž součástí je i rituální očistná lázeň - mikve. Ve vlastní výstavní síni jsou každoročně instalovány tři až čtyři výstavy, zaměřené na regionální dějiny a výtvarné umění. Muzeum má vlastní výzkumné programy soustředěné na regionální dějiny. Vydává také vlastní publikace, natáčí videofilmy a připravuje CD-ROM s tématikou dějin města a regionu.